氘代化合物在同位素示踪技术、机理分析和药物研发等领域中扮演着至关重要的角色。有机硼化合物因其稳定性好、来源广泛，是理想的氘代前体之一。然而，传统电化学合成方法在活化高键能的碳-硼键时往往面临能量效率低、底物范围窄等挑战，且依赖昂贵的氘源、过渡金属催化剂或苛刻的反应条件。因此，设计一种绿色、经济、普适高效的通用策略，将各类有机硼化合物便捷地转化为高价值氘代产物，具有很高的理论和实用价值。近日，南京大学丁梦宁、程旭、马晶团队提出一种氧化还原解耦电合成策略，并配套开发了一类新型非对称单池串联流动电解池，成功发展了具有高通用性的有机硼化合物脱硼氘代方法，实现了超过100种有机硼化合物的无金属室温脱硼氘代，并展示了氘代药物如D-美西律的克级规模合成与工业级连续运行稳定性（超1200小时）。该工作发表在JACS期刊上，题为《Universal Metal-Free Deborylation-Deuteration via Redox-Decoupled Tandem Flow Electrolysis》，化学学院博士生仇傲乾等为该工作的共同第一作者。
近年来，氘代化合物在同位素示踪技术、机理研究和药物研发等领域中扮演着愈发重要的角色。碳-氘（C-D）键相较于碳-氢（C-H）键更稳定，可显著改变化合物的代谢路径及动力学特性，具有改善药物代谢稳定性、生物利用度和毒性谱，以及延长半衰期并降低副作用等优点。然而，高效、通用且经济地引入氘原子仍是合成化学领域的长期挑战。有机硼化合物因易得、低毒、高稳定性等性质，可被视为引入氘原子的理想前体，但其传统氘代方法存在明显局限：金属催化法常需高温和昂贵配体；光化学法虽条件温和却难以适用于烷基底物；电化学氘代方法又面临C-B键高解离能（>108 kcal/mol）和硼酸根阴离子向阳极迁移造成的空间不匹配、阳极氧化和阴极还原的动力学不匹配等问题，导致反应效率低下。此外，因传统间歇反应器或流动反应器结构限制，导致中间体扩散和副反应增多，法拉第效率（FE）较低等问题。
基于此，丁梦宁团队和程旭、马晶课题组合作，提出了一种“氧化还原解耦（redox-decoupled）”的串联流动电合成策略。具体地，团队基于单电解池串联流动电解反应器，通过一张阴离子交换膜（AEM）将阳极区和阴极区物理隔开，并强制电解液按顺序流经两个区域，进行先阳极氧化脱硼再阴极还原氘代的顺序串联反应。这种设计巧妙地将一个完整的“脱硼-氘代”反应拆解为两个在空间上分离、顺序发生的电化学步骤，避免了传统“配对电解”中牺牲阳极反应等低值副反应，确保了脱硼氘代反应过程中的高效电子利用，首次实现了室温高效、无金属、广谱的有机硼化物普适性脱硼氘代。通过AEM进行物理分隔，不仅抑制了中间体的“逆扩散”，还允许I-和OD-反向迁移，即反应中消耗的I-和OD-离子可以通过阴离子交换膜从阴极区迁移回阳极区，促进碘介导循环，实现循环利用，将碘化物用量从1.5 equiv大幅降至0.1 equiv。更重要的是，团队在单电解池反应器中首次引入非对称串联流动的设计理念。“非对称单池串联流动电解”反应器可独立调控阳极和阴极区的停留时间，解决了传统流动电解槽中两半反应动力学不匹配的问题。经体积优化，模型底物4-联苯硼酸的氘代产率从传统未分割电解槽的74%提升至88%，FE从16.5%提升至56.6%。此外，研究团队还开发了磷酸改性的锌板（Zn-PA）作为高性能阴极材料，其显著增加的活性表面积和优化的催化性能，能高效催化有机碘中间体的还原和氘代过程，同时有效抑制析氢副反应，进一步实现了最优的91%产率和73.1%法拉第效率。
为证明该方法的实用价值，团队将其应用于抗心律失常药物美西律（Mexiletine）的氘代合成。利用“非对称单池串联流动电解”合成平台，高效制备了关键的氘代苯酚中间体，随后经过两步常规化学反应，成功实现了目标氘代药物D-美西律的无保护合成。此外，该串联流动平台还被成功应用于另外两类电化学串联反应，无卤氧化-还原合成腈类和CO2与芳香醇偶联合成α-羟基酸，均显著提高了产率和FE，验证了该反应器架构的通用性。该工作通过氧化还原反应路径设计、电解反应器设计、电极界面催化等多个角度的创新，有效解决了传统电氘代动力学失衡、传质低效、惰性化学键的活化与选择性调控存在天然矛盾等问题，拓展了流动电化学反应流程设计及反应器装置设计思路，为绿色、低成本、可规模化氘代药物与同位素标记中间体合成提供了高效普适平台。
图1. 传统脱硼氘代反应中的限制与非对称单池串联流动电解反应器中的氧化还原解耦电合成策略的设计。
图2. 传统流动电解与非对称单池串联流动电解的对比，非对称单池串联流动反应器示意图及阴极区域有效容积的控制与优化。该氧化还原解耦串联流动电合成路线可拆解为：（1）阳极脱硼。首先在阳极区，利用碘化物（I-）介导将有机硼化物转化为稳定的有机碘代中间体（R-I）；（2）阴极氘代。随后含有有机碘中间体的电解液流入阴极区，将R-I还原并通过D2O获得氘源，生成最终的氘代产物（R-D）。
图3. 催化电极开发（磷酸改性锌Zn-PA）及电催化动力学优化。
图4. 底物适用范围。该策略展现了卓越的性能和广泛的适用性：（1）底物普适性极强，成功实现了超过100种有机硼化合物的氘代，包括芳基、杂芳基、烯基，特别是首次实现了非活化烷基硼酸的无金属室温氘代；（2）官能团耐受性好，对醛基、硝基、氨基、酚羟基等多种敏感官能团均表现出优异的兼容性；（3）效率与产率高：相比传统方法，该策略的产率和法拉第效率（最高达73%）均有显著提升（黑、蓝、绿色数值为非对称单串联流动电解池数据，红色为间歇池对照性能）。
图5. 非对称单池串联流动电解脱硼氘代反应的克级放大、稳定性与药物合成应用。该反应策略展现了工业级的耐用性，连续稳定运行超过1200 h共制备102.6 g氘代苯酚，并通过后续反应得到多种氘代醚衍生物；通过本方法高氘代率制备 4-氘代2,6-二甲基苯酚，后经两步衍生得到抗心律失常氘代药物D-美西律（1.83 g），CYP2D6代谢位点碳氘键提升分子代谢稳定性，验证了该体系在氘代药物工业化制备上的应用潜力。
图6. 电化学过程机理研究及反应路径总结。碘物种（I·与I⁺）对芳基和烷基底物产生差异化激活作用的对照实验。非对称单池串联流动构型中氧化还原解耦的连续脱硼-氘代反应机理。
综上所述，该工作通过氧化还原解耦策略设计与单电解池串联流动反应器的巧妙创新，突破了传统电合成中动力学不匹配、传质受限和副反应多的瓶颈，实现了绿色、经济、高效的有机硼化物氘代。该策略不仅为氘代药物和同位素标记提供了实用工具，也为复杂电化学串联反应的过程强化和工业放大提供了一个通用的全新设计蓝图，有效地弥合了基础合成方法学创新与实际工业应用之间的鸿沟。该工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中央高校基础研究基金、中国科学院青年创新促进会、国家重点研发计划、前沿科学重点研究计划和介观化学教育部重点实验室的支持。