阿尔兹海默症是一种常见的神经系统退行性疾病，以智力障碍和认知功能减退为主要症状，但是目前病因尚不完全清楚。作为与阿尔兹海默症密切相关的疾病标志物，过量表达的Tau蛋白及磷酸化的Tau蛋白与神经元中突触囊泡的化学相互作用会影响大脑的信号传导过程。Tau蛋白与突触囊泡的结合将影响突触囊泡的运动，神经退行性疾病病人前突触内的Tau蛋白异常表达会阻碍突触之间的信号传导、引起突触功能障碍。然而，由于突触的尺寸微小以及其所处膜环境复杂，在微区内实时监测Tau蛋白刺激下突触囊泡的运动变化极具挑战。
图1. 仿生突触纳米孔道监测Tau蛋白刺激下囊泡运动行为的变化
近日，龙亿涛团队，构建了一种仿生突触的固体纳米孔道界面，模拟了神经元中突触囊泡及其所处的磷脂微环境，并利用纳米孔道管尖极灵敏的电阻变化效应，将囊泡在限域微环境下纳米级运动信息放大，并转化为可测量的离子流电信号，实时监测了Tau蛋白刺激下囊泡运动行为的变化。瞬态电化学测量结果表明，在限域孔道内Tau蛋白与仿生突触囊泡间的相互作用引起离子电流电信号的周期性震荡变化。随后，通过有限元模拟，原子力显微镜和圆二色光谱等测试，作者进一步验证了这种短时的周期性电流震荡来自于Tau蛋白与仿生突触囊泡的相互作用引起的囊泡运动变化。
图2. 仿生突触纳米孔道监测tau蛋白、磷酸化tau蛋白与模型突触囊泡亲和性差异
随后利用仿生突触纳米孔道，作者探索了tau蛋白与磷酸化tau蛋白对囊泡运动行为的影响。限域电化学测量发现磷酸化tau蛋白对模型突触囊泡的亲和力更高、导致囊泡运动受限，揭示了磷酸化tau蛋白可能在神经退行性疾病中阻碍突触囊泡的运动，从而影响神经系统的信号传导功能。这种限域纳米孔道的测量方法可为研究神经元中的蛋白与囊泡化学相互作用提供一种新策略。
该工作以“Electrochemical Monitoring of Real-Time Vesicle Dynamics Induced by Tau in a Confined Nanopipette”为题，于2024年8月1日在《Angewandte Chemie》发表相关论文（DOI: https://doi.org/10.1002/anie.202406677）。于汝佳研究员和龙亿涛教授为通讯作者，博士生陈珂乐为该论文第一作者。该研究工作中的AFM成像实验得到了南京大学郑鹏教授的大力支持，单个体水平囊泡分析得到了哥德堡大学的Andrew G. Ewing院士的悉心指导。此研究工作获得了国家自然科学基金重大项目、“中-瑞“国际合作项目及南京大学卓越计划的资助。